Imunoglobulina Humana

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS: TRATAMENTO COM IMUNOGLOBULINA HUMANA

Artigo científico desenvolvido pelos autores: Luciane Failace e Luiz Fernando Jobim

1. Introdução

A maioria das imunodeficiências tem origem genética e manifestam-se clinicamente por infecções repetidas, persistentes e provocadas geralmente por agentes de baixa patogenicidade. As imunodeficiências são classificadas de acordo com o componente afetado do sistema imunológico. Assim sendo, temos defeitos predominantes de anticorpos (linfócitos B), defeitos predominantes da imunidade celular (linfócitos T), defeitos combinados de anticorpos e da imunidade celular (linfócitos B e T), deficiências funcionais dos fagócitos e deficiências do sistema complemento.
Existem alguns padrões infecciosos característicos. Os defeitos na produção de anticorpos resultam em infecções por microrganismos piogênicos, principalmente H. influenzae e S. pneumoniae. Os defeitos da imunidade celular são comumente associados às infecções por fungos, protozoários e microrganismos intracelulares, tais como os vírus e micobactérias. Infecções cutâneas profundas, abcessos e osteomielites são freqüentemente observados em pacientes com defeitos da fagocitose. O diagnóstico precoce das imunodeficiências permite o tratamento adequado, reduzindo significativamente a mortalidade e a morbidade por infecções recorrentes.
Nas imunodeficiências com predominância de defeitos de anticorpo a terapia de reposição dos anticorpos pelo uso de gamaglobulina endovenosa ou subcutânea permite diminuir a freqüência e a severidade das infecções, prevenindo complicações e seqüelas, assim como a necessidade de antibióticos contínuos e de hospitalizações freqüentes.
A gamaglobulina disponível comercialmente é composta principalmente de IgG. As principais características terapêuticas dessa imunoglobulina são:
– A IgG corresponde a cerca de 15% das proteínas do soro e ao redor de 80% dos anticorpos séricos totais. – Tem meia-vida prolongada: entre 20 a 30 dias.
– Difunde-se bem em todos os tecidos.
– Tem boa atividade anti-bacteriana, anti-viral, anti-toxina e anti-protozoários.
– Os receptores para a fração FC se encontram em várias células envolvidas na resposta imune.
– É a única que cruza a placenta

2. Classificação – CID 10

– D80 Imunodeficiência com predominância de defeitos de anticorpos
– D81 Deficiências imunitárias combinadas
– D82.0 Síndrome de Wiskott-Aldrich
– D82.1 Síndrome de Di George
– D83.0 Imunodeficiência comum variável com predominância de anormalidades do número e da função das células B
– G11.3 Ataxia-telangiectasia

3. Diagnóstico

3.1. Diagnóstico Clínico
Os pacientes com defeitos de anticorpos geralmente apresentam infecções após o 7° mês de vida, devido à proteção inicial decorrente dos anticorpos maternos recebidos durante o último trimestre da gestação. As infecções são causadas por bactérias encapsuladas, como S. pneumoniae e H. influenzae tipo b. Ambas imunidades, humoral e celular, estão severamente comprometidas nas imunodeficiências combinadas. Os sintomas costumam ser precoces, geralmente antes do 6° mês de vida, com infecções virais, bacterianas, fúngicas e por protozoários. Os pacientes com imunodeficiência comum variável geralmente apresentam sintomas de início mais tardio, por volta de 15 a 35 anos. Além do aumento da suscetibilidade às infecções piogênicas, apresentam também alta prevalência de doenças auto-imunes. Na síndrome de Wiskott-Aldrich os sintomas se manifestam por volta do 6° mês de vida com infecções piogênicas recorrentes, eczema e trombocitopenia. Existe uma diminuição da função dos linfócitos T e diminuição da resposta dos anticorpos aos antígenos polissacárides. Na síndrome de Di George ocorrem anormalidade faciais características, aplasia ou hipoplasia do timo e das paratireiódes, alteração da função dos linfócitos T e comprometimento variável da imunidade humoral. Na ataxia-telangiectasia, os sintomas aparecem após o 2° ano de vida, com o desenvolvimento progressivo de ataxia, telangiectasias cutâneas e conjuntivais e infecções sinopulmonares recorrentes. Pode ocorrer deficiência de IgA e deficiência de subclasses de IgG, principalmente IgG2.

3.2. Diagnóstico Laboratorial
Embora a suspeita de uma imunodeficiência seja levantada com base nos dados clínicos, o diagnóstico definitivo da doença necessita da ajuda de exames complementares gerais (hemograma, plaquetas, Rx do torax e seios da face…), assim como específicos:

Avaliação da imunidade humoral
– Dosagem das imunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgE
– Dosagem das subclasses de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
– Avaliação da síntese ativa de anticorpos: dosagem das isohemaglutininas anti-A e anti-B, dosagem dos anticorpos pós-vacinais (anti-tétano, anti-difteria), dosagem de anticorpos anti-polissacárides do pneumococo (pré e pós-vacinais).
– Quantificação de linfócitos B (CD19, CD20)

Avaliação da imunidade celular
– Quantificação das sub-populações de linfócitos T (CD3, CD4, CD8)
– Testes de hipersensibilidade cutânea tardia: PPD, candidina, tétano, estreptoquinase, tricofitina.
– Cultura de linfócitos com mitógenos (PHA, CON A, PWM, candidina)

4. Tratamento

4.1. Critérios de Inclusão 
A reposição de imunoglobulina esta indicada nas imunodeficiências primárias que apresentem deficiência de IgG quantitativa (hipogama e agamaglobulinemia) ou qualitativa (deficiência de anticorpos com imunoglobulinas normais).
Indicações Absolutas: imunodeficiências em que exista deficiência quantitativa de IgG, acompanhada de infecções recorrentes e história natural de complicações a longo prazo.
– Agamaglobulinemia ligada ao X
– Imunodeficiência comum variável
– Síndrome de hiper IgM
– Síndrome linfoproliferativa ligada ao X com hipo ou agamaglobulinemia
– Imunodeficiência combinada grave
– Síndrome de Wiskott-Aldrich
– Ataxia-telangiectasia
Indicações relativas: síndromes com IgG normal ou próxima dos valores normais para a idade e com deficiência de anticorpos específicos comprovada, além de história de infecções recorrentes moderadas ou severas.
– Deficiência de subclasses de IgG – Hipogamaglobulinemia transitória da infância – Deficiência de anticorpos específicos contra antígenos polissacárides de pneumococo – Síndrome de Di George

4.2 Critérios de exclusão
A única contra-indicação absoluta para reposição de imunoglobulina é a deficiência seletiva de IgA.

5. Casos Especiais

A aplicação de imunoglobulina poderá ser indicada em pacientes com hipogamaglobulinemia transitória da infância, deficiência de subclasses de IgG e deficiências de anticorpos específicos contra antígenos de polissacárides, desde que exista quadro infeccioso recorrente, moderado ou severo e que possa deixar seqüelas ou colocar em risco a vida do paciente.

6. Tratamento

6.1. Fármaco e Apresentações
Imunoglobulina Humana para uso endovenoso: frasco com 2,5; 3; 5; 6 e 10 gramas – Imunoglobulina Humana para uso intramuscular ou subcutâneo: frasco ampola com 320 mg Em 1982, uma comissão da OMS estabeleceu critérios para a produção de gamaglobulina endovenosa: O plasma deverá ser de doadores voluntários e sadios, coletado de um mínimo de 1000 doadores (ideal entre 5000 e 10000) para assegurar alta concentração e adequada diversidade de anticorpos contra agentes infecciosos e toxinas. 1. O produto deve ser livre de atividade precalicreína, cininas, plasmina, agregados de proteínas e preservativos. 2. Deve conter pelo menos 90% de IgG intacta, com boa atividade biológica 3. A concentração de subclasses de IgG deve ser normal 4. Deve ter um amplo espectro de anticorpos, principalmente contra tétano e sarampo. 5. Cumprir normas de bio-segurança: dosagem plasmática das alaninoaminotransferases, do antígeno de superfície da hepatite B, de anticorpos para o vírus da hepatite C e antígenos e anticorpos para HIV e sífilis 6. O processamento deve incluir técnicas de inativação viral.

6.2. Esquemas de Administração
Dose inicial
– Imunoglobulina endovenosa: 250-400 mg/kg a cada 3-4 semanas.
– Imunoglobulina subcutânea: 100 mg/kg/semana, utilizando-se bomba de infusão contínua e equipo dotado de agulha de insulina dobrada. Não existe dor local significativa, mas creme com anestésico pode ser aplicado antes da infusão. Esta aplicação é mais adequada para pacientes com acesso venoso difícil ou que prefira realizar aplicação domiciliar, podendo ser aplicada em mais de um local. Sugere-se o subcutâneo ao redor do umbigo. A meta é alcançar um nível de IgG sérica maior que 500 mg/dl antes da próxima infusão.

Ajuste de dose
A dose de Imunoglobulina endovenosa deverá ser aumentada nos casos de infecções que precedem às infusões. Quando isso ocorrer, devemos dosar a IgG e, se for o caso, aumentar a dose ou a frequencia das infusões.

Velocidade de infusão
– Imunoglobulina endovenosa: Recomenda-se ajustar a velocidade de infusão em mg de IgG/kg/min. As primeiras infusões devem ser iniciadas com 1 mg de IgG/kg/min, e a cada 30 minutos o gotejo pode ser aumentado para 2, 3 e 4 mg de IgG/kg/min. Nas infusões subseqüentes, se houver boa tolerância, pode-se iniciar com 2 mg de IgG/Kg/min, e a cada 30 minutos aumentar para 4, 6 e 8 mg de IgG/kg/min. Alguns pacientes toleram bem aumentos progressivos na velocidade de infusão até 32 mg de IgG/kg/min.
– Imunoglobulina subcutânea: recomenda-se ajustar a velocidade de infusão progressivamente. Geralmente inicia-se com 10 ml/h podendo chegar até 40ml/h. O volume de infusão também deve ser limitado em cada sítio. Doses em torno de 14 ml por sítio de infusão costumam ser bem toleradas.

6.3. Benefícios esperados com o tratamento clínico
– Os objetivos do tratamento de reposição com gamaglobulina são diminuir a freqüência e severidade das infecções, diminuir a necessidade de uso de antibióticos, reduzir o número de internações hospitalares e prevenir o desenvolvimento de complicações e seqüelas.
– Os pacientes com deficiências de anticorpos que recebem terapia de reposição de imunoglobulina de forma adequada, tem condições de levar uma vida completamente normal, inclusive podem estudar e trabalhar sem grandes riscos.

6.4. Tempo de Tratamento
A duração do tratamento com reposição de imunoglobulina costuma ser por toda vida nos pacientes com deficiência absoluta de anticorpos.
Na deficiência de anticorpos contra polissacárides, a reposição de imunoglobulina somente está indicada naqueles pacientes com infecções freqüentes e severas que possam deixar seqüelas ou incorrer em risco de vida.
Tem se observado que após 2 anos de tratamento com imunoglobulina existe uma nítida melhora do quadro clínico e pode haver recuperação da capacidade de responder a antígenos polissacárides após nova vacina. Por isso, pode-se suspender a reposição de imunoglobulina e reavaliar a capacidade de produzir anticorpos específicos.

7. Monitorização e Reações Adversas

Antes de iniciar a primeira aplicação de imunoglobulina deve-se dosar a IgG sérica, e repetir a dosagem no dia anterior à próxima aplicação, durante pelo menos 6 meses. Quando duas dosagens seguidas demonstram níveis de IgG maior que 500 mg/dl (níveis protetores), os controles mensais podem ser suspensos e realizados a cada 3 ou 6 meses. A monitorização das complicações do tratamento deve ser feita antes do início e após a cada 1 ou 2 anos com hemograma completo, provas de função renal e provas de função hepática. A maioria dos efeitos colaterais da terapia de reposição com imunoglobulina endovenosa se relacionam com a velocidade de infusão e podem ser prevenidos calculando-se a velocidade de infusão em mg/kg/min e aumentando gradativamente a à velocidade durante a administração. As reações que ocorrem durante ou pouco depois da infusão são reações inflamatórias típicas com mialgias, calafrios, sensação de aperto no peito, ansiedade, dor abdominal e dorsal, eritema cutâneo, cefaléia e vômitos. Nas reações moderadas basta reduzir a velocidade de infusão e administrar acetaminofen ou ácido acetil salicilico e anti-histamínico. Nas reações mais intensas deve-se suspender a infusão e administrar corticóides por via endovenosa. Reações anafiláticas são mais raras, mas potencialmente fatais. O mecanismo de ação é a degranulação de mastócitos causada por reação mediada por IgE, geralmente pela presença de anticorpos IgE anti IgA.. Estas reações podem ser prevenidas evitando a infusão de imunoglobulina em pacientes com deficiência seletiva de IgA que tenham níveis e funções normais das outras imunoglobulinas. O tratamento das reações anafiláticas será com anti-histamínicos, adrenalina e corticosteróides. A infusão subcutânea de imunoglobulinas não costuma dar reações adversas, mas quando acontece é relacionada com edema local e eritema.

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