As por\u00e7\u00f5es CIT e transmembrana predizem \u00e0 atividade funcional. As com caudas curtas (C) s\u00e3o ativadoras e as longas (L) s\u00e3o inibidoras (excetuando-se o KIR2DL4). As mol\u00e9culas com cauda longa apresentam um ou dois imuno-receptores com caracter\u00edsticas inibit\u00f3rias baseadas em tirosina (ITIM ou tyrosine-based inhibitory motifs). Em contraste, os receptores de cauda curta (S) n\u00e3o possuem ITIM, mas sim um amino\u00e1cido positivamente carregado na por\u00e7\u00e3o transmembrana que permite associa\u00e7\u00e3o com a mol\u00e9cula acess\u00f3ria, DAP-12, liberando um sinal ativador por interm\u00e9dio de imuno-receptores ativadores baseados em tirosina (ITAM). Logo, um receptor como o KIR2DS1 significa ser uma mol\u00e9cula composta de dois dom\u00ednios extracelulares e uma \u00fanica cauda intracitoplasm\u00e1tica “curta e ativadora”.<\/p>\n
![\"Figura](\"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-content\/uploads\/sites\/3\/2016\/12\/ImunodeficienciasPrimarias_Artigo_NK_figura_2.gif\" "\\"Figura")
Figura 2 – Receptores KIR inseridos na membrana celular (MC). Os KIR podem apresentar dois ou tr\u00eas dom\u00ednios extracelulares (D0, D1 e D2), assim como caudas intracitoplasm\u00e1ticas curtas (C ou Short) ou longas (L ou Long). Essas \u00faltimas definem se a mol\u00e9cula \u00e9 ativadora (C) ou inibidora (L).<\/p><\/div>\n
A fam\u00edlia de genes KIR consiste de quinze genes (KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3 e KIR3DS1), assim como dois pseudogenes (KIR2DP1 e KIR3DP1), localizados numa regi\u00e3o cerca de 150 Kb do Complexo de Receptores Leucocit\u00e1rios (LCR) no cromossomo 19q13.4. Os genes KIR apresentam grande similaridade molecular entre si e s\u00e3o derivados de um gene ancestral por uma s\u00e9rie de duplica\u00e7\u00f5es, recombina\u00e7\u00f5es e muta\u00e7\u00f5es. A estrutura b\u00e1sica dos genes KIR \u00e9 de uma unidade de nove exons que representa o gene ancestral9<\/sup>.<\/p>\nMais de 100 gen\u00f3tipos diferentes foram encontrados em estudo de colabora\u00e7\u00e3o internacional10. Encontramos 32 gen\u00f3tipos em 116 indiv\u00edduos caucas\u00f3ides brasileiros, sendo que os dois mais comuns apresentaram a freq\u00fc\u00eancia de 24 % e 13,80 % (Figura 3). Esses mesmos gen\u00f3tipos foram tamb\u00e9m os mais prevalentes no estudo colaborativo10<\/sup><\/p>\n![\"Figura](\"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-content\/uploads\/sites\/3\/2016\/12\/ImunodeficienciasPrimarias_Artigo_NK_figura_3.jpg\" "\\"Figura")
Figura 3 – Frequ\u00eancia de gen\u00f3tipos KIR na popula\u00e7\u00e3o caucas\u00f3ide brasileira. Pode-se observar que 24,10% apresentam o hapl\u00f3tipo AA em homozigose.<\/p><\/div>\n
Os genes KIR s\u00e3o herdados em bloco ou em hapl\u00f3tipos, assim como os genes HLA. Embora exista um grande n\u00famero de hapl\u00f3tipos KIR, alguns s\u00e3o mais prevalentes, entre eles os hapl\u00f3tipos A e o B (Figura 4). O hapl\u00f3tipo A apresenta sete locos e tem como caracter\u00edstica uma maior express\u00e3o de genes ou receptores inibit\u00f3rios. Ele define-se pela presen\u00e7a de KIR2DL1, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DS4, KIR3DL1, KIR3DL2 e KIR3DL3. O \u00fanico receptor estimulat\u00f3rio no hapl\u00f3tipo A \u00e9 o KIR2DS4. No hapl\u00f3tipo B existem in\u00fameras combina\u00e7\u00f5es de KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR3DS1 e KIR2DS4. O hapl\u00f3tipo B possui mais genes ativadores, sendo definido pela presen\u00e7a do KIR2DL2 e aus\u00eancia do KIR3DL1 e KIR2DL311,12. Os genes KIR2DL4, KIR3DP1, KIR3DL2 e KIR3DL3 est\u00e3o presentes em ambos hapl\u00f3tipos, sendo chamados de genes estruturais ou de “moldura” (framework). Em alguns hapl\u00f3tipos podemos observar a falta de algum gene “moldura”13<\/sup>.<\/p>\n![\"Figura](\"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-content\/uploads\/sites\/3\/2016\/12\/ImunodeficienciasPrimarias_Artigo_NK_figura_4.jpg\" "\\"Figura")
Figura 4 – Genes KIR Hapl\u00f3tipos A e B<\/p><\/div>\n
Estudos sugerem que a reatividade da c\u00e9lula NK contra outras c\u00e9lulas do organismo n\u00e3o acontece em situa\u00e7\u00e3o normal. Dessa maneira, as c\u00e9lulas NK que n\u00e3o expressam receptores inibit\u00f3rios que reconheceriam HLA pr\u00f3prios s\u00e3o pouco responsivas e relativamente tolerantes com as c\u00e9lulas aut\u00f3logas13<\/sup>. A express\u00e3o KIR \u00e9 restrita \u00e0s c\u00e9lulas NK e algumas c\u00e9lulas T, conhecidas como NKT.<\/p>\n <\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”Receptores ligantes das c\u00e9lulas NK” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
Receptores ligantes das c\u00e9lulas NK<\/h3>\n
Os ligantes para os receptores KIR s\u00e3o as mol\u00e9culas HLA de classe I (HLA-A, B e C). Os receptores KIRD2DL2, KIRD2DL3 e KIRD2DS3 reconhecem algumas das mol\u00e9culas HLA-C, identificadas como pertencentes ao grupo 1 (HLA-C1). Em contrapartida, os receptores KIR2DL1 e KIR2DS1 reconhecem o grupo 2 (HLA-C2). Os grupos 1 e 2 s\u00e3o distinguidos por um dimorfismo na posi\u00e7\u00e3o 80 na h\u00e9lice \u03b11 da mol\u00e9cula HLA-C14. As duas formas s\u00e3o caracterizadas pela presen\u00e7a de Ser77\/Asn80 e Asn77\/Lys80, existindo certa hierarquia na intera\u00e7\u00e3o do KIR com mol\u00e9culas HLA-C, sendo a liga\u00e7\u00e3o KIR2DL1-C2 mais forte do que a KIR2DL3-C1 (Tabela 1).<\/p>\n
![\"Tabela](\"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-content\/uploads\/sites\/3\/2016\/12\/ImunodeficienciasPrimarias_Artigo_NK_tabela_1.gif\" "\\"Tabela")
Tabela 1 – Receptores KIR e seus ligantes HLA-C espec\u00edficos<\/p><\/div>\n
Em um transplante de medula \u00f3ssea, as c\u00e9lulas NK do doador que expressam somente receptores para o grupo C2 podem lisar c\u00e9lulas alvos homozigotas do grupo C1 do paciente. O mesmo pode acontecer caso o doador seja homozigoto para o C2 e o receptor homozigoto para C1.<\/p>\n
O loco HLA-B, assim como o HLA-C pode ser dividido em dois grupos, Bw4 e Bw6. O KIR3DL1 interage com mol\u00e9culas HLA-B quando sorologicamente forem Bw4, sendo que se essas apresentarem isoleucina (Ile) na posi\u00e7\u00e3o 80 acontece a maior inibi\u00e7\u00e3o de lise mediada pela c\u00e9lula NK. N\u00e3o se conhecem intera\u00e7\u00f5es de alta afinidade com mol\u00e9culas Bw615. A mol\u00e9cula KIR2DL4 liga-se com HLA-G, tipo n\u00e3o cl\u00e1ssico de HLA, com pouco polimorfismo e expresso em c\u00e9lulas endoteliais do timo, de trofoblastos fetais e c\u00f3rnea. As c\u00e9lulas NK em repouso podem ser estimuladas a produzir citoquinas e quimiocinas por HLA-G sol\u00favel. O KIR2DL4 \u00e9 um gene estrutural ou de “moldura” presente em quase todos os indiv\u00edduos, entretanto n\u00e3o se expressa em cerca de 50% das pessoas, sugerindo que esse gene pode estar sujeito a algum tipo de sele\u00e7\u00e3o. Dessa maneira, se assumimos que a intera\u00e7\u00e3o KIR2DL4-HLA-G \u00e9 fisiologicamente relevante, \u00e9 poss\u00edvel tamb\u00e9m supor que a presen\u00e7a de alelos que n\u00e3o se expressam \u00e9 decorrente de algum tipo de desvantagem em alguma circunst\u00e2ncia.<\/p>\n
\u00c9 importante assinalar que as intera\u00e7\u00f5es entre o KIR e seus ligantes HLA podem ser alterados por pept\u00eddeos localizados na regi\u00e3o de liga\u00e7\u00e3o com as mol\u00e9culas receptoras de c\u00e9lulas T. Chama aten\u00e7\u00e3o a intera\u00e7\u00e3o do KIR3DL2 com HLA-A3 e A11.<\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”Identifica\u00e7\u00e3o Laboratorial dos Genes KIR” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
Identifica\u00e7\u00e3o Laboratorial dos Genes KIR<\/h3>\n
As amostras de sangue\/EDTA para estudo de polimorfismo dos genes KIR em nossa popula\u00e7\u00e3o foram colhidas e o DNA extra\u00eddo usando o procedimento de “salting-out”16<\/sup>. As amostras de DNA foram avaliadas usando o m\u00e9todo de PCR-SSP para 15 genes KIR.<\/p>\nA seq\u00fc\u00eancia dos “primers” para a rea\u00e7\u00e3o de PCR foi baseada em publica\u00e7\u00f5es anteriores17<\/sup>. A amplifica\u00e7\u00e3o do DNA foi realizada no instrumento Gene Amp PCR 9700 (ABI, USA). Os produtos de amplifica\u00e7\u00e3o foram visualizados por interm\u00e9dio de um transiluminador com luz ultravioleta, ap\u00f3s eletroforese em gel de agarose a 1%, contendo brometo de et\u00eddio.<\/p>\nA tipagem dos genes KIR por PCR-SSO (oligonucleot\u00eddios de sequ\u00eancia-espec\u00edfica) foi realizada com os reagentes LabtypeSSO\u00ae (Teppnel-USA). A genotipagem dos alelos do sistema HLA-Cw foi tamb\u00e9m realizada usando a t\u00e9cnica de PCR-SSP com “primers” espec\u00edficos18<\/sup>.<\/p>\nA compara\u00e7\u00e3o dos resultados obtidos pelos dois m\u00e9todos (PCR-SSO e PCR-SSP) foi realizada pela an\u00e1lise de 116 indiv\u00edduos caucas\u00f3ides, doadores volunt\u00e1rios de medula \u00f3ssea (controles). Os resultados foram absolutamente id\u00eanticos, n\u00e3o se observando diferen\u00e7as entre os dois m\u00e9todos (Figura 5).<\/p>\n
![\"Figura](\"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-content\/uploads\/sites\/3\/2016\/12\/ImunodeficienciasPrimarias_Artigo_NK_figura_5.gif\")
Figura 5 – Tipagem dos genes KIR por SSP-PCR. A banda controle identifica o controle externo e a banda espec\u00edfica, cada alelo KIR identificado por transiluminador em gel de agarose com brometo de et\u00eddeo.<\/p><\/div>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”Polimorfismo dos genes KIR na popula\u00e7\u00e3o caucas\u00f3ide brasileira” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
Polimorfismo dos genes KIR na popula\u00e7\u00e3o caucas\u00f3ide brasileira<\/h3>\n
A freq\u00fc\u00eancia dos genes KIR de nossa popula\u00e7\u00e3o foi comparada com outras popula\u00e7\u00f5es19-24<\/sup>. A popula\u00e7\u00e3o caucas\u00f3ide brasileira, inglesa e argentina apresentam freq\u00fc\u00eancias semelhantes dos genes KIR. Diferen\u00e7as significativas existem em popula\u00e7\u00f5es ind\u00edgenas da Argentina, M\u00e9xico e Brasil, quando comparadas com caucas\u00f3ides. Em especial, no gene ativador KIR2DS3, pois ou n\u00e3o apresentam esse alelo, ou o exibem em baixa freq\u00fc\u00eancia, acompanhando algumas popula\u00e7\u00f5es orientais (Chineses e Japoneses) com KIR2DS3 de freq\u00fc\u00eancia intermedi\u00e1ria entre as popula\u00e7\u00f5es caucas\u00f3ides e ind\u00edgenas sul-americanas, contrastando com os 81% encontrados nos abor\u00edgenes Australianos (Tabela 2). Outras diferen\u00e7as existem em rela\u00e7\u00e3o a outras popula\u00e7\u00f5es, demonstrando o polimorfismo gen\u00e9tico existente para esses marcadores e antecipando diferen\u00e7as de resposta imune entre popula\u00e7\u00f5es.<\/p>\nOs hapl\u00f3tipos A e B est\u00e3o distribu\u00eddos com semelhan\u00e7a em Caucas\u00f3ides11,12<\/sup>. Examinamos 116 indiv\u00edduos caucas\u00f3ides brasileiros doadores volunt\u00e1rios de medula \u00f3ssea, encontrando-se 51% e 49% de hapl\u00f3tipos A e B, respectivamente.<\/p>\nUm aspecto de interesse \u00e9 a diferen\u00e7a entre a freq\u00fc\u00eancia de hapl\u00f3tipos entre algumas popula\u00e7\u00f5es. Como exemplo, podemos apontar \u00e0 presen\u00e7a do hapl\u00f3tipo A em m\u00e9dia de 75% em Japoneses, Chineses Han e Koreanos e em somente 13% nos abor\u00edgenes Australianos23-,25<\/sup>.<\/p>\n![\"Tabela](\"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-content\/uploads\/sites\/3\/2016\/12\/ImunodeficienciasPrimarias_Artigo_NK_tabela_2.gif\" "\\"Tabela")
Tabela 2 – Distribui\u00e7\u00e3o dos genes KIR em caucas\u00f3ides brasileiros e em outras popula\u00e7\u00f5es<\/p><\/div>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”KIR e Doen\u00e7as” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
KIR e Doen\u00e7as<\/h3>\n
A diversidade de freq\u00fc\u00eancias dos hapl\u00f3tipos KIR e HLA em certas popula\u00e7\u00f5es indica-nos que alguns indiv\u00edduos devem apresentar n\u00edveis diferentes de prote\u00e7\u00e3o contra algumas doen\u00e7as.<\/p>\n
A an\u00e1lise de mRNA e express\u00e3o de prote\u00ednas demonstram que cada clone de c\u00e9lula NK de um indiv\u00edduo n\u00e3o expressa todo o conjunto de genes KIR identificados em seu genoma, mas uma combina\u00e7\u00e3o rand\u00f4mica dos mesmos. Dessa maneira, cada indiv\u00edduo possui um repert\u00f3rio de diversas c\u00e9lulas NK com express\u00e3o vari\u00e1vel de mol\u00e9culas KIR em sua superf\u00edcie26<\/sup>.<\/p>\nAlguns autores prop\u00f5em um modelo de classifica\u00e7\u00e3o das combina\u00e7\u00f5es KIR\/HLA em termos de previs\u00e3o de tend\u00eancia ativadora e inibidora das c\u00e9lulas NK27,28<\/sup>. Num extremo do espectro est\u00e3o os hapl\u00f3tipos AA, com a sua tend\u00eancia inibidora, enquanto na outra ponta est\u00e3o os hapl\u00f3tipos BB, com sua heran\u00e7a de tend\u00eancia \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o. Os gen\u00f3tipos com receptores inibit\u00f3rios e falta de ligantes HLA predizem aumento de ativa\u00e7\u00e3o, com poucas c\u00e9lulas NK sobre controle de inibi\u00e7\u00e3o. Esse modelo parece ser v\u00e1lido para an\u00e1lise de risco de doen\u00e7a, mas necessitamos de maiores evid\u00eancias de sua exist\u00eancia. Por outro lado, qualquer modelo que se desejar organizar para o entendimento das rela\u00e7\u00f5es dos gen\u00f3tipos KIR\/HLA deve levar em considera\u00e7\u00e3o que alguns indiv\u00edduos apresentam variantes truncadas de KIR2DS4 e KIR2DL4 no hapl\u00f3tipo A, n\u00e3o expressando mol\u00e9culas KIR ativadoras na superf\u00edcie de suas c\u00e9lulas NK. Mesmo assim, aparentemente tem imunidade inata normal. De acordo com esses estudos, a hip\u00f3tese de que ao menos um receptor estimulat\u00f3rio deva existir, passa a n\u00e3o ser aplic\u00e1vel para as c\u00e9lulas NK. Al\u00e9m disso, as NK que n\u00e3o expressam receptores inibidores que reconhe\u00e7am o HLA pr\u00f3prio (self), aparentemente s\u00e3o pouco responsivas e relativamente tolerantes \u00e0s c\u00e9lulas aut\u00f3logas. O mecanismo respons\u00e1vel por esse efeito n\u00e3o \u00e9 conhecido, entretanto \u00e9 importante assinalar que os receptores inibit\u00f3rios que reconhecerem o HLA existente em suas c\u00e9lulas podem ter um papel positivo na matura\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula NK, dando licen\u00e7a para matar29<\/sup>.<\/p>\nEm resumo, o balan\u00e7o entre inibi\u00e7\u00e3o e ativa\u00e7\u00e3o faz com que a c\u00e9lula NK possa auxiliar o organismo na vigil\u00e2ncia imunol\u00f3gica natural, mesmo antes da participa\u00e7\u00e3o da imunidade adquirida. Os agentes infecciosos s\u00e3o eliminados ou parcialmente destru\u00eddos pela a\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas NK. Alem disso, outras patologias existem onde esse sistema tem igualmente import\u00e2ncia, como certas doen\u00e7as auto-imunes, tumorais, pr\u00e9-ecl\u00e2mpsia e abortos espont\u00e2neos recorrentes. Existem sugest\u00f5es de que KIR ativadores possam reconhecer mol\u00e9culas HLA de classe I que contenham pept\u00eddeos relacionados com algumas patologias ou mesmo outros tipos de ligantes que servem para identificar c\u00e9lulas anormais.<\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”HIV” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
HIV<\/h3>\n
A imunidade adaptativa e inata tem import\u00e2ncia em diversos est\u00e1gios da infec\u00e7\u00e3o pelo HIV, inclusive em sua progress\u00e3o. Elas s\u00e3o positivamente importantes na defesa contra a infec\u00e7\u00e3o aguda, podendo inclusive limitar a progress\u00e3o da doen\u00e7a.<\/p>\n
As c\u00e9lulas NK podem lisar, in vitro, c\u00e9lulas alvo infectadas com HIV, sendo que defeitos na fun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas NK levam \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a. \u00c9 conhecido que o HIV diminui a express\u00e3o do HLA e isso faz com que as c\u00e9lulas NK fiquem ativadas para lise das c\u00e9lulas alvo. Entretanto, tamb\u00e9m \u00e9 de conhecimento que o v\u00edrus diminui a express\u00e3o das mol\u00e9culas HLA-A e B, mas pode manter a express\u00e3o do HLA-C, auxiliando a evas\u00e3o do reconhecimento pelas NK30<\/sup>.<\/p>\nA an\u00e1lise dos alelos HLA-B em indiv\u00edduos infectados demonstrou que a presen\u00e7a de homozigose para o HLA-Bw4, ligante do KIR3DL1 e supostamente do KIR3DS1 est\u00e1 associada com um decl\u00ednio lento da contagem de linf\u00f3citos T CD4+, c\u00e9lula que possibilita conhecer a progress\u00e3o da infec\u00e7\u00e3o31. Al\u00e9m disso, a an\u00e1lise de mais de 1000 indiv\u00edduos infectados com HIV demonstrou que aqueles com o gen\u00f3tipo KIR3DS1 e um subtipo do alelo HLA-Bw4 que apresenta isoleucina na posi\u00e7\u00e3o 80 da cadeia pesada (Bw4Ile80), progridem mais lentamente daqueles onde a combina\u00e7\u00e3o KIR\/HLA ativadora est\u00e1 ausente. Na realidade, o KIR3DS1 na aus\u00eancia do espec\u00edfico Bw4 n\u00e3o \u00e9 protetor, necessitando o sinergismo entre as duas mol\u00e9culas para a obten\u00e7\u00e3o do efeito ben\u00e9fico. De toda maneira, a presen\u00e7a de um programa ativador das NK parece ser ben\u00e9fica em limitar ou atrasar o in\u00edcio da doen\u00e7a. \u00c9 sugerido que o receptor da c\u00e9lula NK (KIR3DS1) interage com o HLA-B Bw4-Ile80 que cont\u00e9m pept\u00eddeos do HIV, ativando as c\u00e9lulas NK para a elimina\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula infectada. Na mesma popula\u00e7\u00e3o de pacientes infectados foi observado que a associa\u00e7\u00e3o KIR3DS1\/Bw4Ile80 apresentava risco retardado de infec\u00e7\u00f5es oportun\u00edsticas32<\/sup>.<\/p>\nV\u00e1rios estudos tentam encontrar os motivos para que algumas profissionais do sexo n\u00e3o se tornem soropositivas. Embora n\u00e3o se tenha resposta adequada, parece claro que a imunogen\u00e9tica, traduzida na habilidade do bloqueio da entrada do HIV e respectiva soro convers\u00e3o, n\u00e3o deve ser a mesma que realiza o controle da progress\u00e3o da doen\u00e7a. No estudo realizado em Abidjan, Cote d’Ivoire demonstrou que as profissionais expostas e soro- negativas apresentavam freq\u00fcentemente genes KIR inibidores na aus\u00eancia de seus genes HLA cognatos, estimulando \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula NK com correspondente prote\u00e7\u00e3o \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a. As mulheres expostas e soronegativas possu\u00edam tamb\u00e9m, com maior freq\u00fc\u00eancia, gen\u00f3tipos KIR com mais receptores ativadores33<\/sup>.<\/p>\n[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”Hepatite C” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
Hepatite C<\/h3>\n
Os indiv\u00edduos com HCV s\u00e3o 170 milh\u00f5es e podem ficar curados ou cronicamente infectados. Esses \u00faltimos apresentam anticorpos anti-HCV e HCV-RNA circulantes e podem desenvolver cirrose e hepatoma. Os pacientes considerados curados s\u00e3o os que deixam de apresentar o genoma viral na circula\u00e7\u00e3o por dois anos.<\/p>\n
Teoricamente, existe a hip\u00f3tese de que uma resposta da imunidade inata pelas c\u00e9lulas NK possa estimular \u00e0 matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas dendr\u00edticas. Essas, por sua vez, ativariam \u00e0 resposta imune adaptativa por parte de linf\u00f3citos T, que possibilitariam ataque efetivo contra c\u00e9lulas infectadas com o v\u00edrus HCV. Ficou demonstrado que o grupo que obteve resolu\u00e7\u00e3o de seu estado infeccioso tinha alta freq\u00fc\u00eancia de homozigose para o HLA-C do grupo 1 e tamb\u00e9m homozigose para o KIR2DL3. A afinidade de liga\u00e7\u00e3o desse alelo pelo HLA-C \u00e9 menor do que a do KIR2DL2 ou do KIR2DL1 para seus ligantes. Esses achados implicam num efeito ben\u00e9fico da inibi\u00e7\u00e3o, permitindo maior possibilidade de estimula\u00e7\u00e3o por receptores ativadores. Os pacientes com menor inocula\u00e7\u00e3o de v\u00edrus s\u00e3o tamb\u00e9m beneficiados com essa combina\u00e7\u00e3o de homozigose27<\/sup>.<\/p>\nOs resultados acima incentivam o pensamento da exist\u00eancia de um modelo quantitativo de programa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas NK de acordo com diferen\u00e7as funcionais entre heterozigose e homozigose, tanto para os genes KIR como para os seus ligantes HLA. O aumento da inibi\u00e7\u00e3o favorece a ativa\u00e7\u00e3o e pode trazer beneficio ao paciente.<\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”A import\u00e2ncia das c\u00e9lulas NK no Transplante de Medula \u00d3ssea” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
A import\u00e2ncia das c\u00e9lulas NK no Transplante de Medula \u00d3ssea<\/h3>\n
A reatividade imunol\u00f3gica ap\u00f3s o transplante de medula \u00f3ssea \u00e9 importante. Para diminuir a possibilidade de rejei\u00e7\u00e3o, realiza-se a mielo-abla\u00e7\u00e3o, ou seja, a destrui\u00e7\u00e3o da medula \u00f3ssea do paciente por quimioterapia. Esse procedimento possibilita \u00e0 destrui\u00e7\u00e3o do tecido linf\u00f3ide do paciente, de suas c\u00e9lulas tumorais leuc\u00eamicas e permite espa\u00e7o para a medula transplantada. A doen\u00e7a enxerto contra hospedeiro (graft versus host disease ou GVHD) \u00e9 esperada em grande parte dos casos, sendo ocasionada pelos linf\u00f3citos T CD8 do doador que agridem especialmente o intestino, a pele e o f\u00edgado do paciente. Ela acontece ap\u00f3s uma “tempestade” de linfocinas decorrentes da destrui\u00e7\u00e3o mielo-ablativa, dependendo tamb\u00e9m da disparidade HLA entre doador e receptor. Dessa maneira, o ideal seria transplantarmos pacientes com medula \u00f3ssea depletada de linf\u00f3citos T, diminuindo o risco de GVHD e uma discreta incompatibilidade HLA de classe I. Essa pequena disparidade ou aloreatividade serve para estimularmos as c\u00e9lulas NK e linf\u00f3citos T CD8 do doador a realizarem uma varredura na medula \u00f3ssea do paciente, eliminando c\u00e9lulas leuc\u00eamicas remanescentes (graft versus leukemia ou GVL) e tecido medular residual. Entre as vantagens da discreta aloreatividade citamos a recupera\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica mais r\u00e1pida, a redu\u00e7\u00e3o de recidivas e a diminui\u00e7\u00e3o da quimioterapia mieloablativa34<\/sup>.<\/p>\nNos transplantes sem deple\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria do enxerto, a presen\u00e7a de KIR ativador no doador promove reatividade imunol\u00f3gica, enquanto no receptor induz toler\u00e2ncia.<\/p>\n
Um aumento da GVHD aguda foi identificado com doador KIR2DS3 em transplantes com doador n\u00e3o relacionado, mas HLA id\u00eantico e em casos onde o doador tinha mais de quatro KIR ativadores em transplantes haploid\u00eanticos.<\/p>\n
Com intuito de simplificar as an\u00e1lises de efetividade, autores agruparam os pacientes em hapl\u00f3tipos A e B, sendo que os primeiros t\u00eam mais genes KIR inibidores e os segundos mais ativadores, assim como observar se os ligantes HLA-C1 e C2 serviriam para tamb\u00e9m avaliar a melhor compatibilidade KIR-HLA nos transplantes de medula \u00f3ssea em pacientes com leucemia34<\/sup>. Em rela\u00e7\u00e3o aos hapl\u00f3tipos A e B, examinaram a rela\u00e7\u00e3o doador-receptor, sendo que o grupo homozigoto AA (com maior n\u00famero de genes inibidores) foi considerado quando somente genes do grupo A estavam presentes. Todos os demais indiv\u00edduos tinham um ou mais genes espec\u00edficos dos hapl\u00f3tipos B. Esses poderiam ser heterozigotos AB ou homozigotos BB, apresentando sempre genes KIR estimuladores. Aproximadamente 28% e 30% dos doadores e receptores, respectivamente, apresentaram o hapl\u00f3tipo AA, sendo que os demais tinham no m\u00ednimo um hapl\u00f3tipo B. A an\u00e1lise de sobrevida de 202 pacientes mostrou uma discreta e n\u00e3o significante tend\u00eancia a menor sobrevida dos pacientes AA recebendo enxertos BX. Entretanto, em 113 pacientes com leucemia miel\u00f3ide, um efeito ben\u00e9fico foi demonstrado quando pacientes BX recebiam enxertos de doadores AA. Ao contr\u00e1rio a sobrevida foi 3,8 vezes pior nos pacientes AA que receberam enxertos de BX (p=0.046). Sendo assim, hapl\u00f3tipos B (mais genes estimuladores) no doador s\u00e3o prejudiciais nesse tipo de transplante, sendo que sua presen\u00e7a no receptor pode ser ben\u00e9fica. Esses achados foram analisados e demonstraram independ\u00eancia em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 idade do paciente e ao est\u00e1gio da doen\u00e7a35<\/sup>.<\/p>\nA combina\u00e7\u00e3o de doador BX e receptor AA foi considerada fator de risco para a recidiva da doen\u00e7a (leucemia miel\u00f3ide) e para a GVHD aguda grau II-IV. Em 112 pacientes transplantados, a incid\u00eancia de GVHD aguda foi de 46% em receptores AA com doadores BX; 10% para receptores AA com doadores AA; 20% para receptores BX com doadores AA; 30% para receptores e doadores BX. Receptores AA, recebendo enxertos de doadores BX tiveram 5,8 vezes mais GVHD aguda do que os receptores AA que receberam enxertos AA (p=0.04).<\/p>\n
Os ligantes mais dominantes para os receptores KIR s\u00e3o as mol\u00e9culas de HLA-C. A diferen\u00e7a entre os ligantes C1 e C2 \u00e9 que C2 produz uma inibi\u00e7\u00e3o mais forte do que C1. Dessa maneira o mesmo estudo dividiu os pacientes transplantados de acordo com os dois grupos onde os receptores e seus doadores HLA id\u00eanticos eram C2. Receptores sem alelos pertencentes a C2 foram considerados C1 homozigotos (C1C1). Receptores com alelos para C2, incluindo C2 homozigotos foram denominados C2CX. Surpreendentemente, a combina\u00e7\u00e3o de doador BX e receptor AA foi identificada como fator de risco para GVHD aguda somente em transplantes C1C1 e n\u00e3o em C2CX. Quando foi examinada somente a rela\u00e7\u00e3o do tipo de HLA-C, existiu uma leve tend\u00eancia de fator de risco para GVHD em casos de C1C1, ao contr\u00e1rio de C2C2. A combina\u00e7\u00e3o do HLA-C com cada hapl\u00f3tipo KIR do doador e receptor demonstrou que receptores AA\/C1C1 tiveram um fator de risco semelhante aos AA\/C2X para a GVHD. Uma similar leve tend\u00eancia foi identificada para os doadores BX\/C1C1.<\/p>\n
De acordo com a correla\u00e7\u00e3o observada, os autores procuraram estender a an\u00e1lise para o loco HLA-B, no qual o ep\u00edtopo Bw4 \u00e9 ligante mais forte para o inibidor KIR3DL1 do que o BW6. Nesses casos, a doen\u00e7a GVH aguda foi mais prevalente nos Bw4 positivos. Logo, a correla\u00e7\u00e3o para HLA-B \u00e9 o oposto do observado para o HLA-C. A inibi\u00e7\u00e3o pelo HLA-C parece vantajosa, enquanto a forte inibi\u00e7\u00e3o pelo HLA-B (Bw4) \u00e9 desvantajosa, sinalizando diferen\u00e7as nos mecanismos existentes. Isto pode ser observado pelo fato de que o Bw4 n\u00e3o modifica o efeito da combina\u00e7\u00e3o de doador BX e receptor AA, enquanto C2 interfere. Uma possibilidade baseada em mecanismos conhecidos \u00e9 de que C2 tem o efeito de inibir os linf\u00f3citos T que causam a GVHD, enquanto Bw4 inibe os linf\u00f3citos T aloreativos e as c\u00e9lulas NK que suprimem a mesma doen\u00e7a35<\/sup>.<\/p>\nEm resumo, a melhor sobrevida de transplantados por leucemia miel\u00f3ide est\u00e1 associada com a presen\u00e7a KIR do grupo B no receptor e sua falta no doador. A pior sobrevida acontece quando o doador tem o grupo B e o receptor n\u00e3o. Essa \u00faltima combina\u00e7\u00e3o est\u00e1 tamb\u00e9m associada com aumento de rescidiva e de GVHD aguda. Entretanto, esses efeitos delet\u00e9rios foram vistos somente quando doador e receptor s\u00e3o homozigotos para o ligante KIR-C1. A presen\u00e7a do ligante Bw4 est\u00e1 associada com aumento de GVHD. A an\u00e1lise individual do KIR demonstra que o KIR2DS3 \u00e9 fator protetor para a GVHD cr\u00f4nica.<\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”Auto-imunidade” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
Auto-imunidade<\/h3>\n
Diversos mecanismos tentam explicar a participa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas NK na auto-imunidade, entre eles, encontramos que os gen\u00f3tipos KIR\/HLA que fazem a sintonia em favor da ativa\u00e7\u00e3o podem ser vantajosos, tanto na elimina\u00e7\u00e3o de pat\u00f3genos, como na predisposi\u00e7\u00e3o \u00e0 auto-imunidade. A inapropriada ativa\u00e7\u00e3o pode ser respons\u00e1vel pela fun\u00e7\u00e3o patog\u00eanica. A a\u00e7\u00e3o supressora pode tamb\u00e9m ser prejudicial pela ativa\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos T.<\/p>\n
A esclerodermia \u00e9 uma doen\u00e7a com fibrose tecidual, inflama\u00e7\u00e3o e inj\u00faria vascular quando existir a associa\u00e7\u00e3o de KIR2DS2, ativador da c\u00e9lula NK, na aus\u00eancia de seu correspondente inibidor KIR2DL236. Um interessante exemplo desse efeito \u00e9 tamb\u00e9m encontrado na artrite psori\u00e1tica, onde o KIR2DS1 e\/ou KIR2DS2 tornam-se um forte risco para a doen\u00e7a quando os receptores inibidores KIR2DL1 e KIR2DL2\/3 estiverem ausentes. Uma recente proposta sugere um modelo de susceptibilidade para essa doen\u00e7a pela presen\u00e7a de homozigose para ligantes HLA-C, minimizando sinais inibidores e conferindo forte ativa\u00e7\u00e3o37<\/sup>.<\/p>\nUm cen\u00e1rio semelhante foi identificado para a vasculite reumat\u00f3ide, onde o risco est\u00e1 associado com a presen\u00e7a do KIR2DS2. De maneira semelhante, a diabetes do tipo I est\u00e1 associada com aumento do KIR2DS2\/HLA ligantes na presen\u00e7a de intera\u00e7\u00f5es inibit\u00f3rias. Os autores sugerem um modelo onde a fun\u00e7\u00e3o KIR promova mais ativa\u00e7\u00e3o de baixa afinidade para os linf\u00f3citos T respons\u00e1veis pela auto-imunidade38<\/sup>.<\/p>\nA psor\u00edase vulgar (PV) \u00e9 uma doen\u00e7a cr\u00f4nica e inflamat\u00f3ria da pele, cuja patog\u00eanese e influ\u00eancia gen\u00e9tica permanecem pouco esclarecidas. Estudos anteriores sugerem uma associa\u00e7\u00e3o entre essa patologia com os receptores KIR2DS1 e com o HLA-C0602, sendo que os indiv\u00edduos que apresentam esse \u00faltimo alelo t\u00eam 10 vezes mais chances de vir a ter PV. Em nossa popula\u00e7\u00e3o caucas\u00f3ide analisada encontramos o alelo Cw0602 em 26,5% dos pacientes com PV, contra somente 5,4% dos controles (p<0,001).<\/p>\n
Em rela\u00e7\u00e3o ao gene ativador KIR2DS1 diversas publica\u00e7\u00f5es identificaram-no estatisticamente mais prevalente nos pacientes em compara\u00e7\u00e3o com os controles39<\/sup>. Outros estudos pretendem demonstrar que a PV \u00e9 uma doen\u00e7a onde esses receptores KIR ativadores est\u00e3o presentes na aus\u00eancia de seus ligantes HLA hom\u00f3logos. Dessa maneira a PV \u00e9 decorrente, al\u00e9m de outros fatores ambientais, de um balan\u00e7o de gen\u00f3tipos ativadores e inibidores com predomin\u00e2ncia dos ativadores40<\/sup>.<\/p>\n[\/et_pb_text][et_pb_text admin_label=”Conclus\u00e3o” background_layout=”light” text_orientation=”left” use_border_color=”off” border_color=”#ffffff” border_style=”solid”]<\/p>\n
Conclus\u00e3o<\/h3>\n
A inten\u00e7\u00e3o desse artigo \u00e9 transmitir conhecimentos atuais sobre a Imunidade Inata e sua rela\u00e7\u00e3o com a vigil\u00e2ncia imunol\u00f3gica dos pacientes. A import\u00e2ncia para a Pediatria pode ser antecipada nos pacientes prematuros, rec\u00e9m nascidos e para todos que n\u00e3o tenham desenvolvido uma imunidade adquirida s\u00f3lida. As c\u00e9lulas NK, seus receptores e genes fazem parte da manuten\u00e7\u00e3o da sa\u00fade especialmente nessa \u00e9poca da vida, quando a imunidade adquirida ainda n\u00e3o \u00e9 efetiva. Esse conjunto de genes e receptores s\u00e3o parceiros dos pediatras, quando preferem esperar a recupera\u00e7\u00e3o, antes de lan\u00e7ar m\u00e3o de antibi\u00f3ticos precocemente no in\u00edcio de uma infec\u00e7\u00e3o. \u00c9 durante esse per\u00edodo de espera da recupera\u00e7\u00e3o que os mecanismos inatos participam e, na maioria das vezes, conseguem vencer os agentes infecciosos. No decorrer dessa revis\u00e3o, podemos encontrar as bases imunogen\u00e9ticas da exist\u00eancia desse sistema recentemente identificado como de import\u00e2ncia na preven\u00e7\u00e3o infecciosa.<\/p>\n
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C\u00c9LULAS NATURAL KILLER E VIGIL\u00c2NCIA IMUNOL\u00d3GICA Artigo cient\u00edfico desenvolvido pelos autores:\u00a0Mariana Jobim e Luiz Fernando Jobim\u00a0 Resumo Objetivos: Analisar a import\u00e2ncia das c\u00e9lulas Natural Killer (NK), de seus receptores KIRs (killer immunoglobulin-like receptors) e correspondentes genes na vigil\u00e2ncia imunol\u00f3gica do organismo contra agentes infecciosos, transplantes de c\u00e9lulas-tronco hematopoi\u00e9ticas, assim como sua participa\u00e7\u00e3o na auto-imunidade. As […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":672,"menu_order":4,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"class_list":["post-112","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/112"}],"collection":[{"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=112"}],"version-history":[{"count":7,"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/112\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":685,"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/112\/revisions\/685"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/672"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/dnareference.com.br\/clinica\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=112"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
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